Czym jest histamina i gdzie się znajduje?

Histamina to amina biogenna, powstająca w wyniku dekarboksylacji histydyny. W postaci nieaktywnej jest magazynowana głównie wewnątrz ziarnistości cytoplazmatycznych komórek tucznych (mastocytów) oraz bazofilów. Komórki tuczne występują obficie w tkance łącznej, przede wszystkim w okolicy naczyń krwionośnych, limfatycznych i nerwów, a w największym zagęszczeniu znajdziemy je w spojówkach, skórze, błonach śluzowych dróg oddechowych oraz przewodu pokarmowego. Związek ten występuje również w komórkach żołądka (histaminocytach) oraz w neuronach histaminergicznych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Uwolnienie histaminy i zainicjowanie stanu zapalnego następuje najczęściej na skutek interakcji antygenów z przeciwciałami w krwiobiegu lub w wyniku uszkodzenia błony mastocytów. Uwolniona do tkanek histamina łączy się z dedykowanymi receptorami. Jej biologiczna aktywność wynika ze stymulacji zidentyfikowanych dotąd czterech rodzajów receptorów, oznaczonych jako H1, H2, H3 oraz H4, zlokalizowanych w różnych tkankach i narządach.

Skutki pobudzenia receptorów histaminowych

Zasadniczą rolę w alergicznej reakcji natychmiastowej odgrywa aktywacja receptora H1. Prowadzi ona do:

• wzrostu przepuszczalności naczyń żylnych, co skutkuje tworzeniem się obrzęków, bąbli pokrzywkowych i innych wykwitów skórnych,
• rozszerzenia naczyń krwionośnych, objawiającego się zaczerwienieniem, a nierzadko również spadkiem ciśnienia tętniczego,
• nadmiernego kurczenia się mięśniówki gładkiej oskrzeli,
• kurczenia się mięśni przewodu pokarmowego i skurczów macicy (potencjalne zagrożenie poronieniem).

Ponadto, masowo uwolniona do tkanki podskórnej histamina silnie podrażnia zakończenia nerwowe, wywołując uporczywy świąd oraz ból.

Z kolei stymulacja receptorów H2 powoduje:

• modyfikację wydzielania gruczołów śluzowych,
• pobudzenie żołądka do intensywniejszego wydzielania soków trawiennych,
• przyspieszenie tętna i poprawę ogólnej wydajności pracy serca.

Rola histaminy w alergiach

W przebiegu alergii histamina pełni funkcję głównego mediatora prozapalnego we wczesnej i późnej fazie reakcji uczuleniowej. Może również przyczyniać się do długofalowych powikłań, takich jak strukturalna przebudowa dróg oddechowych. Kiedy organizm styka się z alergenem, wyrzut histaminy prowadzi do ostrego podrażnienia błon śluzowych układu oddechowego, przewodu pokarmowego i skóry. W zależności od lokalizacji, zjawisko to może wywołać katar sienny, napad astmy, biegunkę czy pokrzywkę.

Leki przeciwhistaminowe – historia i przełom

Leki przeciwhistaminowe to związki blokujące receptory histaminowe. Pierwsze z nich zsyntetyzowano już w latach 30. XX w. Wykazywały skuteczność w zapobieganiu anafilaksji, jednak były wysoce toksyczne, a ich działanie – słabe. Aż do lat 80. XX w. ich użycie było mocno ograniczane. Prawdziwym przełomem było wprowadzenie II generacji leków, wysoce selektywnych wobec receptorów H1 i pozbawionych uciążliwych skutków ubocznych.

Leki I generacji (starsze preparaty)

Farmaceutyki starszego typu charakteryzują się szybkim wchłanianiem (działają już po ok. 30 minutach), ale ich efekt utrzymuje się krótko (3-6 godzin). Skutecznie blokują receptory H1, jednak brakuje im selektywności – łatwo przenikają przez barierę krew-mózg i wpływają na układy: adrenergiczny, cholinergiczny, dopaminergiczny i serotoninergiczny, a także na kanały potasowe w sercu.

Działania niepożądane:

• silna sedacja i uczucie senności,
• problemy z uwagą i koncentracją,
• objawy cholinolityczne (suchość w ustach, zatrzymanie moczu, zaburzenia widzenia),
• wzmożony apetyt i przyrost masy ciała,
• problemy z rytmem serca.

Leków tych nie powinno się przepisywać seniorom (po 65. r.ż.) oraz pacjentom z jaskrą, padaczką, cukrzycą, nadciśnieniem, przerostem prostaty czy stosującym inhibitory MAO. Obecnie są stosowane rzadko, głównie jako leczenie drugiego rzutu w objawowym łagodzeniu świądu np. hydroksyzyna, klemastyna, prometazyna. Szerokie zastosowanie ma miejscowo podawany dimetynden (łagodzenie świądu po ukąszeniach czy oparzeniach) oraz dospojówkowy ketotifen.

Leki II generacji (nowe preparaty)

Stanowią obecnie podstawę terapii. Działają obwodowo i wybiórczo na receptory H1, w znikomym stopniu przenikając do OUN. Cechują się szybkim początkiem działania (od 30 minut do 2 godzin) oraz długim czasem utrzymywania się efektu, bo aż do 24 godzin. Zapewnia im to małą toksyczność, dużą rozpiętość terapeutyczną i wysoki profil bezpieczeństwa.

Najpopularniejsze substancje czynne:

• Doustne: loratadyna, cetyryzyna, desloratadyna, lewocetyryzyna, feksofenadyna, rupatadyna, bilastyna.
• Miejscowe: azelastyna, olopatadyna, emedastyna.

Bezpieczeństwo i interakcje leków II generacji

Dobór odpowiedniego leku wymaga uwzględnienia stanu zdrowia pacjenta oraz innych przyjmowanych farmaceutyków.

Metabolizm wątrobowy i interakcje:

• Loratadyna, rupatadyna i częściowo feksofenadyna są metabolizowane w wątrobie (głównie izoenzym CYP3A4). Konkurencja o ten enzym z innymi lekami np. ketokonazol, erytromycyna lub sokiem grejpfrutowym może podnosić stężenie leku we krwi. Szczególna uwaga dotyczy rupatadyny. Loratadyna jest bezpieczniejsza dzięki dodatkowemu szlakowi metabolicznemu (CYP2D6).
• Cetyryzyna, lewocetyryzyna, desloratadyna i bilastyna nie ulegają metabolizmowi wątrobowemu i nie wchodzą w interakcje z ww. lekami.

Funkcja nerek

• Przy niewydolności nerek wydłuża się okres półtrwania cetyryzyny i feksofenadyny. W przypadku lewocetyryzyny wymagana jest modyfikacja dawki np. przy klirensie kreatyniny 10-30 ml/min zaleca się dawkę 5 mg co 3 dni.

Wpływ pokarmu

• W przypadku bilastyny pokarm zmniejsza jej biodostępność aż o 25-30%. Dlatego należy ją przyjmować godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po nim.

Ciąża i karmienie piersią

• Kategoria B - loratadyna i cetyryzyna. Według standardów mogą być stosowane u ciężarnych z ANN (poza I trymestrem).
• Kategoria C - rupatadyna, lewocetyryzyna, feksofenadyna.
• Laktacja - wszystkie leki przeciwhistaminowe II generacji przenikają do mleka matki, dlatego ich stosowanie podczas karmienia piersią nie jest zalecane.

Rodzaje leków i drogi podania

Terapia doustna (leczenie systemowe)

o    Leki II generacji (np. cetyryzyna, bilastyna, loratadyna) to złoty standard w leczeniu przewlekłym m.in.  alergicznego nieżytu nosa. Leki I generacji stosuje się głównie z uwagi na efekt sedacyjny lub w konkretnych alergiach skórnych.

Terapia parenteralna (stany nagłe)

o    Iniekcje (np. antazolina domięśniowo, klemastyna dożylnie) przy szybkich interwencjach ogólnoustrojowych. Wiążą się z ryzykiem wahań ciśnienia i silnej senności.

Terapia miejscowa

• Preparaty donosowe (azelastyna, lewokabastyna) – działają bardzo szybko (często od 15 min), skuteczne w ANN.
• Krople do oczu (olopatadyna, emedastyna, ketotifen) – błyskawiczna redukcja świądu i łzawienia w zapaleniu spojówek.
• Preparaty dermatologiczne (dimetynden) – redukują świąd i obrzęk z łagodnym efektem znieczulającym.

Podsumowanie

Ewolucja leków przeciwhistaminowych – od krótko działających i obarczonych licznymi skutkami ubocznymi preparatów I generacji, po nowoczesne, działające dobę leki II generacji – zrewolucjonizowała leczenie alergii. Dziś pacjenci mogą skutecznie kontrolować objawy bez obaw o uciążliwą senność. Kluczem do sukcesu terapeutycznego pozostaje jednak odpowiedni dobór substancji czynnej, uwzględniający farmakokinetykę, interakcje lekowe oraz choroby współistniejące.

Piśmiennictwo:

1. Lewandowska-Polak A. Wskazania i dawkowanie leków przeciwhistaminowych w leczeniu chorób alergicznych. Medycyna po Dyplomie. 2016;09.
2. Michna M. Co każdy lekarz powinien wiedzieć o lekach przeciwhistaminowych? [Internet]. Remedium; 2024 Jul 27. Dostępne na: https://remedium.md/publikacje/case-studies/co-kazdy-lekarz-powinien-wiedziec-o-lekach-przeciwjaskrowych